LABORATÓRIUM ENDOKRINOLÓGIE ČLOVEKA (LEC)

1. Vedecké zameranie laboratória a získané výsledky.

Vedeckým zameraním laboratória endokrinológie cloveka je štúdium endokrinnej regulácie energetického metabolizmu, kardiovaskulárneho a imunitného systému. Štúdie sa zameriavajú na patofyziologické mechanizmy vzniku vybraných ochorení ako napr. diabetes mellitus typ 2, esenciálna hypertenzia, metabolický syndróm, reumatoidná artritída, systémová skleróza. Dôraz je kladený na vplyv hormónov v patogenéze týchto ochorení. Hlavným cielom výskumu v oblasti kardiometabolického syndrómu je zistiť, či objaveniu hypertenzie predchádzajú neuroendokrinné a metabolické poruchy, ktoré môžu podmienovať jej vznik.

Zistením nášho výskumu na mladých pacientoch s hypertenziou s normálnou hmotnosťou je, že viac ako 50% z nich mala vyššiu normálnu dvojhodinovú plazmatickú koncentráciu glukózy (5,6 – 7,8 mmol/l) v porovnaní so 17% v kontrolnom súbore. Vyššia normálna koncentrácia glukózy v druhej hodine orálneho glukózového tolerančného testu pritom patrí medzi významné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení a cukrovky nezávisle od obezity, veku, pohlavia či distribúcie tuku (Penesová et al. , J. Hum. Hypertens. 25, 391-400, 2011).

Ďalším významným nezávislým prediktívnym faktorom kardiovaskulárnych ochorení je inzulínová rezistencia (IR), charakterizovaná hyperinzulinémiou. Rozvinutú inzulínovú rezistenciu sme opakovane potvrdili u mladých pacientov so začínajúcou prevažne systolickou hypertenziou tak po orálnom ako aj po intravenóznom podaní glukózy.

V našej práci sme zistili aj zvýšené koncentrácie inhibítora aktivátora plazminogénu-1 (PAI-1), ktorý je nepriamym ukazovatelom poruchy endotelovej funkcie (Penesová et al., Ann. N Y Acad.Sci., 1148, 490-494, 2008). Z neuroendokrinných zmien sme v našom laboratóriu zistili zvýšenú aktiváciu sympatikového nervového systému v pokoji ako aj zníženú laktotropnú, somatotropnú a adenokortikotropnú odpoveď, ktorá svedčí pre poruchu v centrálnej regulácii krvného tlaku u pacientov s hypertenziou (Penesová et al., Ann. N Y Acad, Sci., 1148, 490-494, 2008). Naše výsledky ukazujú na potrebu doplniť súčasný diagnostický postup vstupného vyšetrenia pri zistení zvýšeného krvného tlaku o vyšetrenie glukózovej homeostázy, citlivosti na inzulín, lipidogramu a hyperkoagulačného stavu a tým významne ovplyvniť voľbu racionálnej terapie, ako aj individualizovanú úpravu životného štýlu a predísť tak kompletnému rozvoju metabolického syndrómu, hypertenzie, diabetu či predčasnej aterosklerózy.

V oblasti neuroendokrinnej regulácie u autoimunitných ochorení sme zistili zvýšenú potrebu kortikoidnej terapie u pacientov s reumatoidnou artritídou so zvýšenou hladinou imunostimulačného prolaktínu. V jednej z našich prác sme sledovali možný inhibičný vplyv prolaktínu na aktivitu HPA osi, ktorý sa však u zdravých dobrovoľníkov nepotvrdil avšak zistili sme, že farmakologicky vyvolaná hyperprolaktinémia znižuje kortizolom indukovanú expresiu CD11b znaku na CD8+ lymfocytoch u zdravých dobrovolníkov (Imrich et al., Int. J. Tissue React. 24, 73-78, 2002; Imrich et al., Endocr. Regul., 38, 143-149, 2004). Medzi ďalšie neuroendokrinné zmeny zistené u pacientov s autoimunitnými ochoreniami patria znížené odpovede katecholamínov na hypoglykémiu, čo poukazuje na možné zmeny hlavne v adrenomedulárnom systéme (Imrich et al. 2005, Imrich et al. 2006). Naša skupina tiež pozorovala tendenciu k zvýšenej odpovedi kortizolu počas hypoglykémie a zníženie tvorby nadobličkových androgénov, ktoré svedčia pre disociáciu medzi tvorbou glukokortikoidov a nadobličkových androgénov u pacientov s autoimunitnými ochoreniami. Našiel sa tiež negatívny vzťah medzi zníženou tvrobou androgénov a zvýšenou klinickou a humorálnou aktivitou. Zistená relatívna hypofunkcia HPA osi u pacientov s RA je pravdepodobne fyziologická adaptácia na prebiehajúci zápalový proces, avšak časť pacientov môže byť priamo predisponovaná k vzniku ochorenia miernym znížením funkcie HPA osi nezávisle od ochorenia samotného.

2. Publikovanie, medzinárodná spolupráca a ohlasy.

Práce laboratória za posledných 10 rokov boli v odbornej literatúre citované viac ako 500 krát.

Výsledky nášho laboratória ukazujú na potrebu doplniť súčasný diagnostický postup vstupného vyšetrenia pri zistení zvýšeného krvného tlaku o vyšetrenie glukózovej homeostázy, citlivosti na inzulín, lipidogramu a hyperkoagulačného stavu a tým tak významne ovplyvniť voľbu racionálnej terapie, ako aj individualizovanú úpravu životného štýlu a predísť tak kompletnému rozvoju metabolického syndrómu, hypertenzie, diabetu či predčasnej aterosklerózy. Z hľadiska problematiky neuroendokrinnej regulácie imunity by mala velký terapeutický význam hlavne suplementácia DHEA u pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami.

Najdôležitejšie medzinárodné spolupráce:

Medizinische Universität Wien, Rakúsko, NIDCR/NIH, USA, NINDS/NIH, USA, NIDDK/NIH, USA, Veterans Affairs Hospital, Phoenix, USA, Jagelónska Univerzita, Collegium Medicum, Poľsko

3. Súcasné projekty a výskumné aktivity.

Gény zvyšujúce riziko vzniku reumatoidnej artritídy v rakúskej a slovenskej populácii. Zodp. Riešitel: MUDr. Richard Imrich, PhD (N00024, RASGENAS, program Cezhraničnej spolupráce Slovenská republika - Rakúsko 2007-2013)

Bodový polymorfizmus C1858T génu PTPN22 v slovenskej populácii pacientov s reumatoidnou artritídou. Zodp. Riešitel: MUDr. Richard Imrich, PhD (VEGA 2/0187/09)

Neuroendokrinné mechanizmy podieľajúce sa na navodení inzulínovej rezistencie u začínajúcej neliečenej hypertenzie. Zodp. riešitel: MUDr. Adela Penesová, PhD. (VEGA 2/0154/10).

Spoluúčasť na projektoch:

Interakcie psychických, kardiovaskulárnych, neuroendokrinných a metabolických faktorov. Zodp. riešitel: prof. PharmDr. Daniela Ježová, DrSc. (APVV- 0028-10)

Diagnostika spoločensky závažných ochorení na Slovensku, založená na moderných biotechnológiách. Zodp. Riešitel: doc. RNDr. Ľudevít Kadáši, DrSc., (26240220058 OPVaV-2009/4.2/04-SORO)

Molekulárno-genetické zmeny na úrovni tukového tkaniva po zmene terapie z inhibítorov ACE na blokátory AT1 receptorov u pacientov s esenciálnou hypertenziou. Zodp. riešitel: Ing. Štefan Zórad, CSc (MZ 2007/27-SAV-02)

Metabolické zdravie a fenotyp tukového tkaniva u dospelých pacientov s deficitom rastového hormónu - účinok dlhodobej suplementácie rastovým hormónom (PFIZER), zodp. riešitel: Mgr. Jozef Ukropec, PhD

4. Metodické prístupy používané v laboratóriu

Vyšetrenia glukózového a energetického metabolizmu

Orálny a intravenózny glukózový tolerančný test

Euglykemický hyperinzulínový zámok (clamp)

Nepriama kalorimetria (meranie výdaja energie)

Mikrodialýza podkožného abdominálneho tuku

Vyšetrenia funkcie autonómneho nervového systému a neuroendokrinnej odpovede

Inzulínová hypoglykémia

Infúzia hypertonického soľného roztoku

Sledovanie variability frekvencie srdca a markerov poškodenia endotelu

Ortostatický test

Analytické metódy

Metódy stanovenia hormónov (RIA, IRMA, ELISA, IEA, HPLC)

Molekulárno-genetické metódy (RT-PCR, ELPHA)

Metódy bunkovej biológie (primárne bunkové kultúry, prietoková cytometria, magnetická separácia buniek)

5. Výber najvýznamnejších publikácií (IF ≥3) pracovníkov Laboratória endokrinológie človeka.

1. Toledo FG, Menshikova EV, Azuma K, Radiková Z, Kelley CA, Ritov VB, Kelley DE. Mitochondrial capacity in skeletal muscle is not stimulated by weight loss despite increases in insulin action and decreases in intramyocellular lipid content. Diabetes. 2008 Apr;57(4):987-94. IF(2008)=8,398

2. Imrich R, Rovensky J, Malis F, Zlnay M, Tillinger Z, Kvetnansky R, Huckova M, Vigas M, Macho L, Koska J. Low levels of dehydroepiandrosterone sulphate in plasma, and reduced sympathoadrenal response to hypoglycaemia in premenopausal women with rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2005 Feb;64(2):202 IF(2005)=6.95

3. Penesova A, Bunt JC, Bogardus C, Krakoff J. Effect of paternal diabetes on pre-diabetic phenotypes in adult offspring. Diabetes Care. 2010 Aug;33(8):1823-8. IF (2009)=6,718

4. Ukropec J, Radikova Z, Huckova M, Koska J, Kocan A, Sebokova E, Drobna B, Trnovec T, Susienkova K, Labudova V, Gasperikova D, Langer P, Klimes I. High prevalence of prediabetes and diabetes in a population exposed to high levels of an organochlorine cocktail. Diabetologia. 2010 May;53(5):899-906. IF (2009)=6,551

5.Chomentowski P, Coen PM, Radiková Z, Goodpaster BH, Toledo FG. Skeletal muscle mitochondria in insulin resistance: differences in intermyofbrillar versus subsarcolemmal subpopulations and relationship to metabolic fexibility. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):494-503. IF (2009)=6,202

6. Goldstein DS, Imrich R, Peckham E, Holmes C, Lopez G, Crews C, Hardy J, Singleton A, Hallett M. Neurocirculatory and nigrostriatal abnormalities in Parkinson disease from LRRK2 mutation. Neurology. 2007 Oct 16;69(16):1580-4. IF(2007)=6.014

7. Ukropec J, Penesová A, Skopkova M, Pura M, Vlcek M, Radikova Z, Imrich R, Ukropcova B, Tajtáková M, Koska J, Zórad S, Belan V, Vanuga P, Payer J, Eckel J, Klimes I, Gasperíková D. Adipokine protein expression pattern in growth hormone deffciency predisposes to the increased fat cell size and the whole body metabolic derangements. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jun;93(6):2255-62. IF(2007)=5,493

8. Imrich R, Rovensky J, Zlnay M, Radikova Z, Macho L, Vigas M, Koska J. Hypothalamicpituitary-adrenal axis function in ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis. 2004 Jun;63(6):671-4. IF(2005)=3.916

9. Rádiková Z, Tajtáková M, Kocan A, Trnovec T, Seböková E, Klimes I, Langer P. Possible effects of environmental nitrates and toxic organochlorines on human thyroid in highly polluted areas in Slovakia. Thyroid. 2008 Mar;18(3):353-62 IF(2008)=3,000